Seorang gadis bernama Leann (Azura Skye) menerima sebuah pesan panggilan tak terjawab dari temannya bernama Shelly. Ternyata Shelly ini sudah meninggal, ketika pesan telepon itu masuk ke ponsel Leann. Dua hari kemudian Leann tewas. Selanjutnya, giliran Brian (Johnny Lewis) yang menerima telepon dari Leann, yang mengatakan kalau dia akan tewas dalam dua hari. Leann menganggap pesan itu sebagai permainan konyol yang membuatnya marah.Ia menceritakan panggilan itu pada Beth (Shannyn Sossamon), temannya. Ia menceritakan bagaimana ia mulai sering melihat kejadian aneh setelah menerima pesan itu. Brian mengatakan kalau ia sering melihat sesosok manusia yang berpakaian serba hitam dan mengenakan jaket berkerudung, mengawasinya dari kejauhan. Dan perlahan-lahan sosok hitam itu mulai berjalan mendekatinya. Ia tidak mengerti artinya, tapi tetap merasa ketakutan. Tak lama kemudian Brian juga meninggal tetap di depan mata Beth. Karena tiba-tiba saja sebuah gedung yang sedang dibangun meledak dan melemparkan sebilah besi tepat ke jantung Brian.
Tinggallah Beth dan Taylor (Anna Claudia Talancon), teman Leann yang belum mendapat panggilan tak terjawab. Tapi Taylor merasa yakin kalau apapun yang membunuh Leann dan Brian, pasti akan membunuh mereka juga. Karena nama mereka berdua ada di ponsel Leann dan juga Beth. Ia yakin, kalau pembunuh itu akan membunuh mereka-mereka yang berada dalam daftar telepon Leann dan Brian juga.
Lalu mereka membongkar baterei ponsel masing-masing dengan tujuan agar tidak ada yang bisa menelepon mereka. Tapi malam itu, ponsel Taylor tetap berdering dengan nada yang sama dengan nada pesan tidak terjawab yang diterima Leann dan Brian sebelum meninggal. Padahal baterei ponsel itu sudah lepas. Jelas sekali ada hal-hal yang berbau mistis dalam kejadian ini. Maka mereka pun mulai menghapus semua nomor-nomor telepon yang masih ada di dalam daftar telepon mereka. Lalu menghancurkan ponsel itu dan membuangnya ke selokan.
Seorang detektif bernama Jack (Edward Burns) datang menemui Beth, untuk membantu menyelidiki kasus ini. Karena ternyata Shelly (Meagan Good) yang tewas sebelum Leann adalah adiknya. Jadi dia juga merasa sangat perlu menyelidiki penyebab yang pasti dari kematian adiknya itu.
Mereka berusaha menelusuri siapa yang pertama sekali menerima telepon tidak terjawab itu. Dan mereka menemukan sebuah nama: Marie Layton (Rhoda Griffis). Seorang wanita perawat di panti jompo. Jack dan Beth kemudian mengunjungi rumah Marie, yang ternyata kosong dan tidak terawat. Di dalam rumah itu mereka menemukan sebuah kepingan CD yang ternyata adalah rekaman tentang dua orang gadis cilik yang sedang bermain-main.
Dari foto yang juga terdapat disana, mereka mengetahui nama kedua gadis itu adalah Ellie Layton (Ariel Winter) dan Laurel Layton (Reagan Lamb), mereka adalah anak-anak Marie Clayton. Tapi rekaman itu tidak lengkap dan terputus. Mereka juga menemukan sebuah inhaler yang biasa dipergunakan oleh penderita asma.
Dari penemuan ini mereka menyimpulkan kalau Marie Clayton adalah seorang wanita yang mengidap kelainan jiwa. Kegilaan yang membuatnya cenderung untuk menyakiti anak-anaknya. Karena ketika Jack meneliti riwayat pengobatan Laurel, ternyata ia sering keluar masuk rumah sakit karena berbagai luka. Tapi mereka bertiga diduga sudah tewas. Karena rumah sakit St. Luke yang merawat Laurel ketika terluka, terbakar, saat mereka semua berada disana.
Sementara itu, Taylor yang ketakutan dihubungi oleh seorang pria bernama Ted (Ray Wise) yang mengaku dia bisa mengusir setan. Tapi syaratnya, Taylor harus ikut dalam upacara pengusiran setan yang dilakukan secara live dalam acara reality show yang dibuatnya. Dan Taylor setuju untuk mengikuti acara itu, dengan harapan pria itu benar-benar bisa mengusir roh yang menghantuinya. Ternyata ia salah. Ia tetap tewas dalam acara itu dan sebutir permen bulat merah juga keluar dari mulutnya.
Pada saat itu pulalah Beth menerima sebuah pesan panggilan tidak terjawab, yang mengatakan bahwa ia akan mati besok. Karena itu, Jack memutuskan untuk menginap si rumah Beth dan menjaganya malam itu. Ketika itulah Beth bercerita pada Jack, bahwa dia adalah salah satu anak yang menjadi korban dari ibu yang gila. Ibunya sering menyakitinya ketika ia masih kecil dan salah satu tanda yang masih tersisa adalah bekas sundutan rokok yang dibuat ibunya ketika ia masih kecl dulu. Dan akhirnya ayahnya bunuh diri dengan menggantung diri.
Tak lama kemudian, Jack mendapat telepon yang menginformasikan kalau Laurel Layton masih hidup dan tinggal di sebuah panti asuhan. Tapi menurut Nyonya Ford (Karen Beyer), penjaga panti asuhan itu, Laurel tidak pernah bicara lagi sejak peristiwa kebakaran itu terjadi. Dan ia memang tidak menjawab apapun ketika Jack dan Beth menanyainya, dia hanya sibuk memegang boneka beruangnya. Yang ternyata bisa mengeluarkan bunyi yang sama dengan bunyi pesan panggilan tidak terjawab yang diterima Leann, Brian dan Taylor sebelum meninggal.
Beth mencoba mencari jawaban dengan mendatangi RS. St. Luke yang sudah tinggal puing-puing saja. Di dalam RS ini ia melihat berbagai penampakan hantu, bahkan ada yang berusaha menyeretnya. Kalau saja Jack tidak segera datang menyelamatkannya. Tapi para hantu itu berhasil memisahkan mereka berdua dan membuat Jack pingsan.
Beth melarikan diri dan menemukan sebuah terowongan bawah tanah. Dia merangkak di sepanjang terowongan itu. Dan di ujungnya dia menemukan sesosok tubuh yang sudah menjadi tengkorak, dan tangannya menggenggam sebuah ponsel yang masih menyala seperti ada yang menghubungi. Saking kesalnya, Beth menghancurkan ponsel itu sampai benar-benar rusak. Dalam kesibukannya, dia tidak melihat kalau sosok tengkorak itu bergerak dan mendekatinya. Beth berusaha melarikan diri, tetapi tengkorak itu mengejar dan berhasil menangkapnya.
Beth memohon-mohon agar tidak dibunuh. Tapi sosok tengkorak itu malah menangis sambil berulang kali meminta maaf pada Beth. Sosok tengkorak itu ternyata adalah Marie Layton. Dia belum meninggal tapi menderita luka bakar yang sangat parah. Dia bersembunyi di ujung lorong itu tanpa alasan yang jelas. Dia baru meninggal sesudah bertemu dengan Beth. Dalam peristiwa ini ternyata Beth selamat, bahkan sesudah batas waktu kematiannya lewat. Dan ia pun memutuskan untuk segera pulang ke rumahnya.
Sebelumnya, Jack menyempatkan diri ke panti asuhan untuk mengunjungi Laurel dan memberitahukan tentang kematian ibunya. Tapi niat itu urung, karena Laurel ternyata sudah tidur. Jack kemudian melihat lukisan Laurel di dinding, yang menggambarkan boneka beruangnya. Terdorong naluri, ia memeriksa boneka beruang itu. Dan menemukan kepingan CD lain di dalamnya.
Ternyata rekaman CD itu menunjukkan kebenaran yang tidak terduga. Tampaklah Ellie Layton muda sedang berusaha memotong urat nadi pergelangan tangan adiknya. Laurel ketakutan tapi tidak berani membantah. Tiba-tiba ibunya masuk dan melihat perbuatan Ellie. Dia segera membawa Laurel keluar dan mengurung Ellie di kamar.
Ellie menjerit-jerit minta dikeluarkan. Tapi ibunya tidak mendengarnya. Kemudian asmanya tiba-tiba kambuh dan obat inhalernya habis. Dia mulai sesak napas dan berusaha menghubungi ponsel ibunya. Tapi panggilannya tidak terjawab. Dan Ellie pun meninggal. Saat itulah Laurel mengakui kalau Ellie lah yang selama ini melukainya. Tapi dia selalu memberikan Laurel sebutir permen bulat berwarna merah, setiap kali Ellie menyakitinya.
Mengetahui kalau ternyata bukan Marie yang ingin membunuh Beth, tapi Ellie. Jack pun segera menghubungi telepon rumah Beth. Dia tidak mengangkatnya. Akhirnya Jack memutuskan untuk langsung mendatangi rumah Beth.
Tanpa sepengetahuannya, ponselnya yang disimpan polisi sebagai barang bukti ternyata mendapat panggilan tidak terjawab yang mengatakan kalau kematiannya akan segera datang saat itu juga. Rekannya yang menemukan ponsel itu berusaha menghubunginya untuk memberitahukan hal itu. Tapi Jack tidak menjawab karena terlalu sibuk menghubungi Beth dan terburu-buru mengunjunginya.
Di rumahnya, Beth sendiri sudah mulai mengalami keganjilan-keganjilan. Jack menggedor pintu rumahnya. Setelah masuk, ia mulai menceritakan penemuan-penemuan barunya. Tapi sebelum ia sempat menyelesaikan kalimatnya, ada suara gedoran lagi di pintu. Mereka berdua tertegun. Dengan hati-hati, Jack mencoba mengintip melalui lubang pintu. Tiba-tiba saja, sebilah pisau muncul dan menusuk matanya begitu dalam. Dia terjatuh dan meninggal. Lalu mendadak pintu terbuka, dan tampaklah sesosok orang berpakaian serba hitam dan mengenakan jaket berkerudung. Wajahnya penuh luka dan mengerikan. Arwah Ellie Clayton. Dia berusaha mendekati Beth untuk membunuhnya.
Tapi kemudian muncullah arwah Marie Clayton, yang kemudian mencekik Ellie dari belakang. Roh Ellie memudar dan masuk kedalam ponsel Beth yang tergeletak di lantai. Kemudian arwah Marie pun menghilang. Tapi ternyata, semua belum berakhir. Karena ponsel Beth kembali berdering dengan nada yang sama dengan sebelumnya. Dan dari mulut Jack keluar sebuah permen bulat berwarna merah lagi.